Родилась 21 мая 1966 года в Бостоне, Массачусетс, США.
Отец был педиатром мемориального Чилтон-госпиталя. Выросла в Уэйне, штат Нью-Джерси. В 1984 году окончила среднюю школу в Уэйне. Изучала актерское мастерство в Tish школе Нью-Йоркского университета. Достаточно рано проявила себя талантливым театральным драматургом - во время учебы в университете мюзикл по пьесе Лизы Эделстайн "Я - позитивен" с успехом шел на бродвейской сцене.
В 1990 году начала сниматься в телесериалах. Дебют в кино состоялся в небольшой роли артистического гримера в фильме "Дорз"
(1991).
Запомнилась зрителям по ролям в телесериалах: трансексуалка Сидни МакКаулиф в "Элли МакБил" (1997-2002) и помешанная на сексе Лори Роллинз в "Западном крыле" (1999-2006).
Высокий актерский уровень Лиза Эделстайн продемонстрировала в драматическом сериале о врачах "Доктор Хаус" (2004-2008, премия Satellite Award's, 2005), в котором психологически точно исполнила роль доктора Лизы Кадди.